性早熟的诊断和治疗进展

杜敏联

1 　青春期的发动和性早熟的分类

正常青春期发育的发动源于下丘脑脉冲分泌释放促性腺激素释放激素( GnRH) ,从而激活垂体-性腺轴。分泌GnRH 神经元的激活机制虽不十分明确,但迄今较为公认的观点为:营养与青春期发动之间有其固有联系,青春期发动及初潮呈现均需要有临界体重和总脂重量。发育与体重和身体成分间的联系是通过某些代谢信号得以实现的。相关的代谢信号有胰岛素样生长因子- Ⅰ( IGF - Ⅰ) 、转化上皮生长因子、瘦素(leptin) 和兴奋性氨基酸等。晚近认为IGF - Ⅰ是联系营养和生殖的纽带,是青春期发动的重要信号之一。瘦素是近年发现的由脂肪细胞分泌的代谢调控激素,具有调节(抑制) 食欲和作为代谢信号调控生殖轴的功能。正常儿童生后瘦素血质量浓度逐渐升高,需达到某一临界值时才能呈现青春期发动。各代谢信号又可受多种细胞因子的诱导及调控,因此目前认为青春期发动过程是分泌GnRH的神经元受多种细胞因子网络性激活的结果。

性早熟是指女孩在8 岁前、男孩在10 岁前出现第二性征发育。性早熟经典地分为真性和假性两大类,现按其发生机制将真性性早熟称为GnRH 依赖性性早熟或中枢性性早熟(CPP) , 它必须具有垂体- 性腺轴的发动、成熟呈进行性直至具有生育力。假性性早熟又称为非GnRH 依赖性性早熟,无性腺轴发动。另外,尚有一类称之为不完全性性早熟或青春发育变异,沿用名称为单纯性乳房早发育和单纯性阴毛早发育。单纯性乳房早发育是下丘脑部分性激活,垂体以分泌促卵泡成熟激素( FSH) 为主,故卵巢能因此合成性激素,但卵巢并未真正发育(卵巢发育需脉冲性LH 的激发) ,本征除乳房发育外无其他性特征呈现,病程呈自限性,在数月至数年内自行消退,但少数患儿可无任何先兆转化为CPP。

CPP 可因下丘脑- 垂体的器质性病变引起,如肿瘤、炎症,未能发现中枢病变者称之为特发性CPP( ICPP) 。CPP 的女孩80 %以上是ICPP ,但男孩反之,80 %以上由中枢性器质性病变引起,需引起警惕。

2 　性早熟的诊断

　　性早熟的诊断分为两步,首先确定是真性或假性性早熟,第二步作具体病因鉴别诊断。

2.1 　临床表现　CPP 女孩的乳房发育呈进行性,Tunner Ⅱ、Ⅲ期时乳晕无明显色素沉着,假性性早熟乳晕色深与发育期不一致。男孩CPP 时睾丸容积对称性增大( > 3ml) ,假性性早熟者睾丸不增大。如一侧睾丸无痛性增大提示有发生肿瘤的可能。对病程短者有时难以鉴别,定期随访是较为有用的临床鉴别手段,性特征呈进行性表现伴生长加速,提示可能为CPP。

2.2 　垂体- 性腺轴激素检查　血黄体生成激素(LH) 水平增高是CPP 的重要诊断依据,但LH呈脉冲分泌以及青春早期其脉冲仅在晚间发生。近年用超敏感的免疫化学发光法( ICMAS)测定LH、FSH,灵敏度达0102IU/ L ,用此法发现青春早期LH 基础值可比青春前期高100 倍。LH在011～013IU/ L 已可明确提示进入青春期。目前ICMAS 尚不能在临床广泛开展。

由于以上情况使GnRH 激发试验成为CPP 诊断的重要手段。方法为用GnRH (LHRH) 215 ～3μg/ kg 静脉注射,于0 、30 、60 、90 及120 分钟时采血测LH 和FSH ,次日晨测雌二醇( E2 ) 。放射免疫法测定LH 激发峰值,女孩> 12IU/ L ,男孩> 26IU/ L ,LH 与FSH 之比> 1 ,提示为GnRH 依赖性性早熟。在发育极早期有时可呈假阴性。性激素升高对于CPP 诊断有帮助,但不能与假性性早熟鉴别。

2.3 　影像学检查　女孩可经B 超观察子宫、卵巢。卵巢容积> 1ml (长径×宽径2/ 2) 以及有多个直径≥4mm 的卵泡,提示卵巢已开始发育并随成熟度而增大。B 超又是诊断卵巢肿瘤和卵巢囊肿的最有用的手段。子宫增大、内膜清晰甚至增厚提示有显著性雌激素作用,若不伴卵巢发育影像则多为外源性性激素作用(如误服避孕药) 。

对所有CPP 男孩以及6 岁以下CPP 女孩,或虽已6 岁以上但发育进展迅猛,或伴有拟似中枢症状者,应做鞍区CT 或MRI 以发现中枢器质性病变,MRI 对分辨新生物的敏感度高于CT。

2.4 　骨龄　骨龄提前可证实有较高性激素水平。部分性早熟和CPP 早期骨龄不提前。假性性早熟如先天性肾上腺皮质增生症在两性都有骨龄提前。骨龄虽无诊断特异性,但在治疗中骨龄是疗效判断的重要监测指标。

2.5 　病因及鉴别诊断

2.5.1 　真性性早熟的病因　确诊CPP 后首先需明确有无中枢神经系统异常。除后天性肿瘤外,先天性中枢病变可在2～3 岁时发生CPP 的表现,常见的有蛛网膜囊肿、下丘脑异构瘤、透明中隔- 视神经发育不良、脑积水等病变。获得性的其它病变有感染、外伤、受放射辐射或放射治疗后。少数见有继发于脑水肿后。此外,原发性甲状腺功能减退因反馈性促甲状腺激素( TSH) 分泌过多,TSH 的α亚基与LH、卵泡刺激素(FSH) 的α亚基呈同源性而使LH、FSH受体呈激活作用,从而引起CPP ,对有生长迟缓的CPP 应常规检查甲状腺功能。

排除中枢器质性病变后拟诊断为ICPP。近年报道在慢性营养不良恢复中发生显著生长追赶后可诱发性早熟,尤其生长追赶时骨龄在6 岁左右者更易发生。

2.5.2 　假性性早熟

　　a. 自主性性腺病变　是一组遗传性疾病,是内分泌腺细胞表面的G蛋白耦联受体α亚基[Gs(α)]基因发生变异。此受体影响多个内分泌腺调节的第二信使调控过程。受体变异使靶腺不需促激素的作用,受体能自动激活。性腺细胞LH、FSH 受体Gs(α) 变异则使性腺能自主分泌性激素。女孩见于McCune - Albright 综合征,在幼儿期发生假性性早熟,但因长期的高性激素状态可在骨龄6 岁后诱发真性性早熟。本征可伴肾上腺皮质或甲状腺功能亢进。Gs(α) 变异在男孩见于家族性高睾酮血症(familial testotoxicosis) ,呈男性限性、常染色体显性遗传;一家族中可连续数代发病。睾丸除自主性分泌雄性激素外,生精小管可在无FSH 刺激下发育使睾丸容积增大,在临床上需与真性性早熟鉴别,但GnRH 激发后LH不升高。持续高雄激素血症可诱发CPP。

　　b. 先天性肾上腺皮质增生症　是男孩假性性早熟较常见的病因,见于21 - 羟化酶和11 - 羟化酶缺陷,后者有高血压。本症幼儿早期即可有性早熟表现,也可诱发CPP。女孩中本症是矛盾性性早熟常见的病因。

3 　治疗

3.1 　真性性早熟　对有中枢器质性病变的CPP 可针对病因治疗:如肿瘤手术摘除,脑积水减压引流等,但对异构瘤、蛛网膜囊肿则不宜手术,因它们是先天发育异常而非进行性的占位性病变。除非产生颅压升高等压迫症状时才可手术。其治疗与特发性真性性早熟相同。甲状腺功能减退所致CPP 若发育期尚早,则甲状腺素替代治疗后性征可消退,但确诊时已在青春中后期者则难以逆转而需按ICPP 治疗。

ICPP 的治疗　治疗目的是最大限度地减少与同龄人的差距,依次包括: ①改善成年最终身高; ②控制和减缓第二性征的成熟度和速度; ③预防初潮早现;④恢复相应年龄应有的心理行为。

目前,推荐使用的药物是GnRH 类似物(GnRHa) ,它是将天然的GnRH 第6 位上的L - 甘氨酸用另一氨基酸人工置换而成。GnRHa 具有天然GnRH 活性,但其半衰期延长,生物活性更强,它对受体产生长时间持续作用而使受体发生降调节,导致垂体分泌LH的细胞对GnRH去敏感和受体后负反馈机制激活通路阻断,LH 合成分泌受阻而使性腺活动受抑。但停药后下丘脑- 垂体- 性腺轴功能恢复正常。

　　临床用其缓释型制剂,4 周1 次皮下或深部肌肉注射( 按不同制剂的要求) 。每次剂量50 ～60μg/ kg ,首次剂量可较大以形成足够抑制,2 周后强化1 次再进入4 周的维持。药物通过对性激素抑制而使骨龄增长减慢,推迟骨骺融合时间而延长生长时间改善最终身高。为此,若治疗时间太短(1 年以内) 或开始治疗时骨龄超过12 岁半者效果较差。剂量大时会抑制生长,因此如生长速度< 4cm/ a 时应在不影响性腺抑制疗效的前提下适当减量;此外,原生长潜能差者效果亦差。治疗中应监测生长速度、骨龄和性激素水平以全面判断疗效。

　　成熟过程进展缓慢的ICPP 不必治疗,因其成年身高不受影响。

3.2 　假性性早熟　除针对病因治疗外,对Gs(α)基因变异所致性腺自主性激活的早熟,在未转化为CPP 前以抑制性激素合成为主要治疗方法。睾内酮(testolactone) 与安体舒通合用可抑制雄激素合成,但1～3 年后会发生脱逸。酮康唑是另一推荐药物,能抑制细胞色素P450C17系统,阻遏性甾体的合成,每日4～8mg/ kg ,分2 次服。但剂量大和疗程长时会发生肾上腺皮质功能减退并有肝毒性(部分较严重,停药后可逆) ,少数发生肾损害和间质性肺炎,因此对长期(1 年以上) 应用时应严密观察,因本药尚无长期应用的经验。环丙睾酮( cyproterone ,androcur ,色普龙) 有较强抗雄激素作用,可用于家族性高睾酮血症,建议每日剂量70～150mg/ m2 ,分2 次服。本药也有肝功损害及抑制皮质醇的副作用,应予以注意。当此类假性性早熟转化为真性性早熟时可按ICPP 治疗,但疗效不明确,尚无成熟经验。

3.3 　单纯性乳房早发育　不必治疗会自行消退,但应随访监测其是否向ICPP 转化。

(1999 - 03 - 20 收稿)