宁　刚¹ 　周翔平² 　吴康敏³ 　谢蜀祥⁴ 　向承发³ 　陈锡建¹

1. 四川大学华西第二医院放射科(成都610041); 2. 四川大学华西医院放射科; 3.四川大学华西第二医院儿科;4.四川大学华西第二医院生殖内分泌科

【摘要】目的　探讨骨龄测定对诊断特发性性早熟(idiopathic precocious p uberty) 的诊断价值和实用性。方法　参照“金标准”选择特发性性早熟患儿55 例,正常对照83 例。回顾性分析初诊时第一张左手腕部X线照片,由专人用TW2 法盲法分期,骨龄结果分为RUS (Radius Ulna and Short bones) (13 骨) 骨龄、腕骨(7骨) 骨龄和20 骨骨龄3 个系统,每个系统又分为> P97 、> P90 、> P75 、> P50和≤P505 个工作点,并对该诊断性试验进行评价,比较TW2 法骨龄的3 个系统对性早熟患儿的诊断价值,并帮助选择正常临界点。结果　①敏感度和特异度都高的有13 骨骨龄的> P90 点(敏感度01836 , 特异度01916) , 7 骨骨龄的> P90 点(敏感度01746 ,特异度01916) 以及20 骨骨龄的> P90点(敏感度01746 ,特异度01964) 和> P75点(敏感度01982 ,特异度01783) 4 个工作点; ② 3 条ROC 曲线的曲线下面积(A) 分别为: 13 骨骨龄A13 01939 ±01019 [ 95 %CI(01902 ,01977) ] ,7 骨骨龄A7 01899 ±01028 [ 95 %CI (01845 , 01954) ] , 20 骨骨龄A20 01958 ±01014 [ 95 %CI(01930 ,01986) ] 。3 条曲线下面积无统计学差异( F = 2. 03 , P = 0. 13) ; ③骨骺核分期重复性为89128 % ,可比性为8013 % ,骨龄测定Kappa 值为0168 ( u = 6. 87 , P < 0. 01)。结论　13 骨骨龄和20 骨骨龄诊断性早熟有高度准确性;“13 骨骨龄> P90”工作点为综合考虑了敏感度和特异度之后的最佳工作点,故建议将此点作为骨龄诊断性早熟的正常值临界点。

【关键词】年龄测定,骨骼;特发性性早熟;诊断性试验; ROC 曲线

Diagnostic Test of Assessment of Bone Age in Girls with Idiopathic Precocious Puberty NING Gang¹ , ZHOU Xiang-ping², WU Kang-min³ , XIE Shu-xiang⁴ , XIANG Cheng-fa³ , CHEN Xi-jian¹. 1.Dept. of Radiology , The Second West China Hospital , Sichuan University , Chengdu 610041 , China ;2. Dept. of Radiology , West China Hospital , Sichuan University , Chengdu 610041 , China ; 3.Dept. of Pediatrics , The Second West China Hospital , Sichuan University , Chengdu 610041 , China ; 4.Dept. of Reproductive Endocrinology , The Second West China Hospital , Sichuan University , Chengdu 610041 , China

【Abstract 】Objective To explore the accuracy and practicability of bone age assessment for the diagnosis of idiopathic precocious puberty(IPP). Methods 　According to the“Gold Standard”, we selected 55 girls with IPP for the study group , and 83 normal girls for the control group. We retrospectively analyzed the first left hand-wrist radiographs at the first visit. Bone ages were assessed by using a single-blind method according to the RUS (Radius Ulna and Short bones) ,carpale and 20 bones method (TW2). Each had 5 decision thresholds ( > 97^th percentile , > 90^th percentile , > 75^th percentile,> 50^th percentile and ≤50^thpercentile). The diagnostic values from RUS , carpale and 20 bones methods assessing bone age were analyzed to identify the best decision threshold. Results 　①Both sensitivity and specificity of the four decision thresholds were relatively higher , including > 90^th percentile of RUS (sensitivity 0.836 , specificity 0.916) , > 90th percentile of carpale (sensitivity 0.746 , specificity 0.916) , > 90^th and > 75^th percentile of 20 bone (sensitivity 0.746 , specificity 0.964 and sensitivity 0.982 , specificity 0.783 , respectively). ②Area under receiver operator characteristic curve (AUR) : AUR of RUS 01939 ±01019 (95 %CI 0.902 to 0.977) , AUR of carpale 0.899 ±0.028 (95 %CI 0.845 to 0.954) , AUR of 20 bone 0.958 ±0.014 (95 %CI 0.930 to 0.986) . No significant difference was found ( F = 2.03 , P = 0.13). ③Agreement assessment within-observer reliability was 89.28 %, and between-observer reliability was 80.3 % ( Kappa 0.68 ,u = 6.87 , P < 0.01). Conclusions 　RUS and 20 bones methods have high accuracy for the diagnosis of idiopathic precocious puberty. Considering sensitivity and specificity , we think that > 90^th percentile of RUS is the best de-cision threshold.

【Key words】　Age determination by skeleton ; Idiopathic precocious puberty ; Diagnostic test ; ROC curve

特发性性早熟( idiopathic precocious puberty , IPP) 又称体质性性早熟或功能性性早熟,是小儿真性性早熟的常见类型, 约占女孩性早熟的80 % ～90 %; 由于下丘脑-垂体-性腺轴的提前发动,导致小儿体格发育和骨骼发育加速,骨骺闭合提前,出现童年高、成年矮小发育曲线, 约1/ 3 的患儿最终身高不足152cm^[1,2]。早期诊断、早期治疗,可以抑制性早熟症候群,抑制第二性征及月经初潮,减缓骨成熟速度,延缓骨骺的闭合,改善最终身高, 保护生育功能^{[ 2 ,3 ]} 。诊断性试验是对疾病进行诊断的试验方法,包括影像检查、实验室检查和内窥镜检查等^[4～6]。骨龄测定以影像学检查为基础,估计骨骼成熟程度,对性早熟患儿的诊断和治疗效果评价有重要价值,并且操作简单、方便快捷^{[ 7～9 ]} 。但骨龄较实际年龄增加多少才能诊断性早熟,有的文献用绝对值比较,认为大于2 岁以上可诊断^[1,2,8]; 也有用相对值比较, 性早熟患儿骨龄较年龄平均增高56.4%^[9] ,两者均易受患儿年龄这一因素的影响。应用临床流行病学的方法,对多种诊断性试验进行科学评价和优选,正确认识其诊断价值和实用性, 可避免仅凭经验选择的盲目性或过分相信文献推荐的片面性。本诊断性试验以骨龄百分位为基础, 探讨骨龄测定对诊断特发性性早熟的诊断价值及其实用性。

1 　对象与方法

1.1 　诊断特发性性早熟的“金标准”^[1～3]

　　① 8 岁以前有乳房发育、阴毛生长、腋毛生长等一项或多项第二性征出现,或10 岁以前出现月经初潮,随访半年到1 年呈进行性发育,且无神经系统症状和体征; ②盆腔B 超检查提示子宫、卵巢体积增大,可见有卵泡出现,同时排除卵巢肿瘤; ③促性腺激素释放激素( GnRH) 刺激试验了解下丘脑垂体功能状态, 黄体生成素(L H) 和卵泡刺激素(FS H) 高于基础值2 倍以上, 同时L H/FS H > 1 ; ④头颅X 线平片、CT 或MRI 检查排除中枢神经系统器质性病变。

①+ ②即可临床诊断, ③可排除假性性早熟,④可排除中枢神经系统器质性病变。

1.2 　研究对象

病例组选择1995 年1 月至2002 年8 月在我院儿科或妇科内分泌门诊就诊时确诊的、资料较齐全的特发性性早熟病例。对照组选择本院同期因以下几种情况而接受骨龄检查者: ① 10 岁以后月经初潮者; ②8～10 岁体重偏轻者; ③8～10岁体重正常者; ④8～10 岁体重偏重者。本研究采用WHO 推荐使用的N CHS 身高体重发育参考标准。

1.2.1 病例组纳入标准　①女童, < 8 岁,乳腺开始发育( Tanner 分期不低于B2 期) ; ②< 8 岁,有阴毛生长和/ 或腋毛生长; ③< 10 岁,有月经初潮;追踪半年到1 年有进行性改变。

1.2.2 病例组排除标准　①有结核性脑膜炎或病毒性脑膜炎病史者; ②初诊或追踪随访期间有颅内高压症状及颅内占位体征, 头颅X 线平片、CT 或MRI 发现异常钙化灶或占位病变, 提示垂体或下丘脑肿瘤; ③腹部、盆腔B 超或CT 检查提示肾上腺或卵巢占位病变; ④ 骨龄较年龄落后,结合实验室检查,提示甲状腺功能低下者; ⑤乳腺肿瘤; ⑥手腕部骨骼畸形或照片质量不佳导致读片困难者。

1.3 样本含量的计算^[6]

本研究主要研究骨龄测定诊断特发性性早熟的价值及实用性, 设定其敏感度( sensitivity,Sen) 应≥85 %, 特异度(specificity,Spe ) 应≥70 %,应用公式(1)、(2) 进行计算:

　　病例组样本含量= (1)

　　对照组样本含量= (2)

　　设α=β= 0105 , Zα = Zβ = 1196 (双侧) ,Δ=0.10 ;计算得病例组至少应有49 例; 对照组至少应有81 例。

1.4 　X线摄片

每例患者拍摄左手腕部X 线片1 张。摄片方法^[7～9〗: ①正确的肢位:左掌轻压暗盒, 中指与前臂在同一轴线上,手腕及前臂在同一平面;拇指与食指呈30 度角, 第2～5 指稍分开; ②恒定的焦片距:76～85 cm ; ③ 中心线在第3 掌骨头,向远端至指尖,向近端至尺桡骨远端3～4 cm ; ④性腺保护:将铅皮或铅衣从床沿拉到受照者膝关节以上; ⑤照片条件:电压45～50 k V ,电流300mA,曝光时间20～30ms。

1.5 　骨龄测定方法

采用TW2 骨龄评分法^[7] ,分析两组患儿初诊时拍摄的第一张左手腕部X 线片共138 份,20 个骨骺分为8～9 期, 每骨按期给一个分值, 成年时总分为1 000 分, 然后查骨龄得分表求得骨龄及其百分位数(percentile , P) ; TW2 法骨龄有3 个系统: ①RUS ( Radius Ulna and Short bones ) (13骨) 骨龄:由桡骨远端、尺骨远端、第1 、3 、5 掌指骨共11 个短骨共13 个骨骺核组成; ②腕骨(7 骨)骨龄:由7 颗腕骨骨骺核组成; ③20 骨骨龄:包括13 颗长短管状骨和7 颗腕骨共20 颗骨骺核。本研究采用TW2 骨龄评分法中国南方人骨龄及其骨龄百分位标准^[8] 。

1.6 　盲法读片

　　首先,病例组和对照组共138 张左手腕部X线片由专人将号码和照片日期用胶布封贴, 随意混匀后编序号。然后,固定一名医生评判每一张左手腕部X 线片的20 个待测骨骺核的期别,3 个月后再测定1 次, 两次相差一个级别以上者须重新核定。最后,撕开封贴胶布,按照号码查询患儿临床资料(如检查日期、出生日期、身高、体重、乳房发育日期或月经初潮日期等) ,将数据输入计算机,利用自行研制的“骨龄测定及成年身高预测软件诊断系统”^[9] TW2 法中国人标准, 测出患儿的RUS (13 骨) 骨龄、腕骨(7 骨) 骨龄、20 骨骨龄及其相应的百分位数, 将结果分为5 个连续性的组别: ①骨龄大于第97 百分位( > P97 ) 组; ②骨龄大于第90 百分位( > P90) 组; ③骨龄大于第75 百分位( > P75) 组; ④骨龄大于第50 百分位( > P50 )组; ⑤骨龄小于或等于第50 百分位( ≤P50) 组。

1.7 　资料处理与统计分析

采用Microsof t Excel 2000 软件和SPSS1110 软件进行分析和处理,计量资料用x ±s 表示,显著性检验依数据类型选用u 检验和方差分析。为了比较TW₂ 法骨龄的3 个系统对性早熟患儿的诊断价值, 并帮助选择正常临界点, 使用Microsof t Excel 2000 软件计算诊断性试验的敏感度、特异度、准确度、阳性和阴性预测值、阳性和阴性似然比、Youden 指数及漏诊率和误诊率等;并制作受试者工作特征曲线( ROC 曲线) , 用SPSS 1110 软件计算ROC 曲线下面积、标准误(S E) 和95 %CI ^[5,6,10] 。

1.8 　估计判断的一致性

计算同一医生对对照组83 份左手腕部X 线片前后两次(间隔3 个月) 骨骺核分期的一致率(判断分期相同的骨骺数÷判断的骨骺核总数) 即重复性,以及3 名医生之间骨骺核分期的一致率即可比性;病例组前后两次判断的Kappa 值计算及其u 检验^[4] 。

2 　结果

2.1 　一般情况

病例组共纳入特发性性早熟病例55 例,年龄3.2～9.9 (7.55 ±1.90) 岁。其中8 岁前乳房发育者36 例,发育年龄1.5～7.9 (6.07 ±1.72) 岁; 10岁前月经初潮者20 例, 初潮年龄5.0 ～ 9.75(8.75 ±1.26) 岁, 其中一例7.5 岁乳腺发育, 9.2岁初潮。身高、体重≥P95 者分别为23 例和17例, 在P75 ～ P95 之间者分别为22 例和22 例, 在P25～P75之间者分别为7 例和14 例,而< P25者分别为3 例和2 例。

对照组共纳入83 例,包括: ①10 岁以后月经初潮者14 例, 平均年龄11.45 ±1.05 岁; ② 8～10 岁体重偏轻者25 例( < P25 ) , 平均年龄9.2 ±0.67 岁; ③ 8 ～ 10 岁体重正常者32 例( P25 ～P75) ,平均年龄9.11 ±0.74 岁; ④ 8～10 岁体重偏重者12 例( > P75 ) , 平均年龄9.61 ±0.66 岁,其中9 例≥P90 。

2.2 　骨龄测定结果及诊断性试验常用指标计算结果

3 个骨龄系统各自5 个组别骨龄测定结果及其诊断性试验常用指标计算结果见表1 和表2 。

表1 和表2 所列指标中,敏感度、特异度、阳性似然比和阴性似然比以及Youden 指数为稳定指标,准确度为相对稳定指标,而阳性预测值和阴性预测值属于不稳定指标^[4]。

2.3 　ROC曲线

以表1 中的假阳性率(1 - Spe) 为横坐标, 以真阳性率即敏感度(Sen) 为纵坐标绘制的3 个骨龄系统的ROC 曲线见附图。

表1 　骨龄测定结果及诊断性试验主要指标

Table 1 　Result of bone age and main indexes of diagnostic test

 

骨龄Bone age	指标Indexes	诊断界值Diagnostic threshold
		＞P97	＞P90	＞P75	＞P50	≤P50
13骨RUS	a	18	46	54	55	55
	c	37	9	1	0	0
	b	0	7	27	58	83
	d	83	76	56	25	0
	Sen	0.327	0.836	0.982	1.00	1.00
	Spe	1.00	0.916	0.675	0.301	0
	1-Spa	0	0.084	0.325	0.699	1.000
腕骨Carpale	a	21	41	51	54	55
	c	34	14	4	1	0
	b	0	7	29	62	83
	d	83	76	54	21	0
	Sen	0.382	0.746	0.927	0.982	1.00
	Spe	1.00	0.916	0.651	0.253	0
	1 - Spe	0	0.084	0.349	0.747	1.00
20 骨20-bone	a	25	41	54	55	55
	c	30	14	1	0	0
	b	0	3	18	42	83
	d	83	80	65	41	0
	Sen	0.455	0.746	0.982	1.00	1.00
	Spe	1.00	0.964	0.783	0.494	0
	1 - Spe	0	0.036	0.217	0.506	1.00

a : 真阳性(true-positive) ; b : 假阳性(false-positive) ; c : 假阴性(false-negative) ; d : 真阴性(true- negative) ; Sen : 敏感度(sensitivity) ; Spe : 特异度(specificity) ; Sen = a/ a + c , Spe = d/ b + d.

表2 　诊断性试验常用指标

Table 2 　Common indexes of diagnostic test

骨龄Bone age	指标Indexes	诊断界值Diagnostic threshold
		> P97	> P90	> P75	> P50	≤P50
13 骨RUS	Youden’s index	0.327	0.752	0.675	0.301	0
	Acc	0.732	0.884	0.797	0.58	0.399
	+ PV	1.00	0.868	0.67	0.49	0.40
	- PV	0.692	0.894	0.983	1.00	-
	+ LR	-	9.95	3.02	1.43	1.00
	- LR	0.67	0.18	0.03	0	-
腕骨Carpale	Youden’s index	0.382	0.662	0.578	0.235	0
	Acc	0.754	0.848	0.761	0.544	0.399
	+ PV	1.00	0.854	0.638	0.466	0.399
	- PV	0.709	0.848	0.931	0.955	-
	+ LR	-	8.88	2.66	1.31	1.00
	- LR	0.62	0.28	0.11	0.07	-
20 骨20-bone	Youden’s index	0.455	0.71	0.765	0.494	0
	Acc	0.783	0.877	0.862	0.696	0.399
	+ PV	1.00	0.932	0.75	0.567	0.399
	- PV	0.735	0.851	0.985	1.00	-
	+ LR	-	20.7	4.53	1.98	1.00
	- LR	0.55	0.26	0.02	0.00	-

Acc : 准确度(accuracy) ; + PV : 阳性预测值(positive predictive value) ; - PV : 阴性预测值( negative predictive value) ; + LR : 阳性似然比(positive likelihood ratio); -LR:阴性似然比( negative likelihood ratio). Youden’s index = Sen -(1-Spe),Acc=a+d/a+b+c+d,+PV=a/a+b,-PV=d/c+d,+LR=Sen/1-Spe,-LR=1-Sen/Spe.

　　计算3 条曲线下面积(A) 分别为: RUS ( 13骨) 骨龄ROC 曲线下面积(A13 ) 为0.939 , 标准误(S E) 为0.019 , 95 %CI 为(0.902 , 0.977) ; 7 骨法即腕骨骨龄ROC 曲线下面积(A7 ) 为0.899 , SE为0.028 ,95 %CI 为(0.845 , 0.954);20 骨法骨龄曲线下面积(A20)为0.958 , SE 为0.014,95 %CI为(0.930 ,0.986) 。3 条曲线的曲线下面积比较,其差异无统计学意义(方差分析, F = 2.03 , P =0.13) 。

附图　性早熟患儿3 种骨龄评价的ROC曲线

Fig ROC curves of 3 diagnostic tests for IPP

2.4 　重复性和可比性计算

83 例对照组左手腕部平片判断尺骨、桡骨及掌指骨等长短管状骨骨骺核1 079颗, 腕骨骨骺核581 颗,同一医生相隔3 个月前后两次判断一致的分别为984 (91.20 %) 颗和498 (85.71 %) 颗; 总的一致率(重复性) 为89.28 %。3 位医生两两之间骨骺分期的一致率( 可比性) 分别为79.2 %、83.2 %和78.4 %,平均为80.3 %。

2.5 　Kappa 值的计算及显著性检验

55 例性早熟患儿前后相隔3 个月两次骨龄测定结果见表3 。

表3 　55 例性早熟患儿的骨龄测定结果

Table 3 　Repeated reading of X2ray f ilms of 55 patients with IPP

第一次检查 The f irst reading	第二次检查The second reading			合计 Total
	>P97	P90～P97	≤P90
>P97	15	5	0	20
P90～P97	3	21	1	25
≤P90	0	2	8	10
合计Total	18	28	9	55

 

 

 

Kappa 值= ( PA - Pe) / (1 - Pe) , PA 为实际观察到的一致率( PA = 实际观察一致数/ 总检查人数) ,从表3 可计算得PA 为0.8 ; Pe 为期望一致率,即两次检查结果由于偶然机会所造成的一致率,从表3 可计算得Pe 为0.38 。由此计算Kappa值为0.68 ( u = 6.87 , P < 0.01) ,提示骨龄检查呈中度一致性。

3 　讨论

由于每个正常儿童青春期发育的开始时间变异很大,一般很难确定青春期发育开始的正常时间和早熟时间的绝对界限; 一般认为女孩8 岁以前出现乳腺增大、阴毛生长、腋毛生长等任何一项或多项第二性征,或月经初潮开始于10 岁以前诊断为特发性性早熟^[1～3]。女性性早熟约占全部女性的0.2 ‰左右^[1] 。特发性性早熟是真性性早熟最常见的类型, 约占女性性早熟的80% ～90%^[1,2] 。

本病病因不明, 其发病机制可能是由于某些尚不明确的原因使下丘脑神经内分泌功能失调,其生理发动点或下丘脑对性腺发育的抑制失去控制,下丘脑垂体性腺轴提前发动并加速,下丘脑促性腺激素释放激素或垂体促性腺激素(Gn) 过早分泌增加所致^[2,3,11] ; 尤其是垂体促黄体生成素(L H) 脉冲性释放的频率和数量增加^[3〗。血清L H 、卵泡刺激素、睾酮、雌二醇升高, 并有周期性变化^[3,11,12]。血液中性腺类固醇激素的升高可刺激生长激素和胰岛素样生长因子21 分泌, 生长激素结合蛋白明显升高^[14] ,从而促进性早熟患儿身高、体重加速生长, 即骨骼成熟相应加速, 骨龄提前,骨骺闭合提前, 成年身高偏矮^[1,9,12,15] 。本研究病例组初诊时身高偏高者占82%, 体重偏重者占71%,且身高、体重均与骨龄呈正相关。

骨龄是指婴幼儿、青少年之骨骼发育具有一定的年龄标志和特征,代表骨骼发育水平,可以反映机体的生物学年龄, 能比较准确地估计人体的成熟程度, 是小儿生长发育和内分泌疾病诊断和疗效观察的一项不可缺少的指标^[9] 。全世界最常用的TW2 骨龄评分法是英国人Tanner 和Whitehouse 等^[7] 以50 年代英国伦敦中产阶层小儿2700 人(其中一次性横向观察2 200 人, 纵横结合500 人) 为对象纵向研究20 多年而得;骨骺核分期标准较为客观, 易于掌握, 重复性及可比性(一致性) 较好。本研究骨骺核分期重复性(观察者内一致性) 平均89.28 %,腕骨分期的一致性(85.71 %)较长骨骨骺核(91.2 %) 稍差,与文献报道^[8,9]基本一致;可比性(观察者间一致性) 平均80.3 %; Kappa 值为0.68 ,其取值范围为(0 , 1) ,提示骨龄检查呈中度一致性^[6] 。由于种族及地区差异, 经中国人标准化的骨龄结果更适合中国的儿童^[9] , 本研究使用的骨龄百分位标准采用叶义言等^[8]经标准化制订的TW₂ 法中国南方人标准。

3 个骨龄系统中, RUS (13 骨) 骨龄代表长骨发育水平, 一般认为长骨对性激素水平升高较为敏感;腕骨(7 骨) 骨龄代表圆骨骨龄, 对性激素敏感性稍差; 20 骨骨龄:包括13 颗长短管状骨和7颗腕骨共20 颗骨骺核, 代表骨骼整体发育水平。由表1 可见, 诊断性试验3 套骨龄系统对诊断性早熟的敏感度和特异度都比较高的有以下4 个点,RUS (13 骨) 骨龄的> P90 点(Sen = 0.836 , Spe= 0.916 ) 、腕骨( 7 骨) 骨龄的> P90 点( Sen =0.746 ,Spe = 0.916 ) 、以及20 骨骨龄的> P90 点(Sen = 0.746 , Spe = 0.964 ) 和> P75 点( Sen =0.982 ,Spe = 0.783) ,详见表4 。

表4 　4 个可能工作点的重要参数比较

Table 4 　Comparison of important parameter of

指标 Indexes	重要工作点Important threshold
	13 骨RUS	腕骨Carpale	20 骨202bones
	> P90	> P90	> P90	> P75
Sen	0.836	0.746	0.746	0.982
Spe	0.916	0.916	0.964	0.783
1-Sen	0.164	0.254	0.254	0.018
1-Spe	0.084	0.084	0.036	0.217
Youden’s  index	0.752	0.662	0.71	0.765
+LR	9.95	8.88	20.7	4.53
- LR	0.18	0.28	0.26	0.02

　　3 套骨龄系统的诊断性试验结果显示,每一工作点敏感度和特异度高低不同,漏诊率即假阴性率(1 -

Sen) 和误诊率即假阳性率(1 - Spe) 也大小不等,敏感度最高的是20 骨骨龄的> P₇₅点(98.2 %) ,但该点误诊率为21.7 %;特异度最高的是20 骨骨龄的> P₉₀点(96.4 %) ,但该点漏诊率为25.4 %。Youden 指数取值范围在( - 1 ,1) 之间,其值越接近1 ,诊断价值越大^[5],20 骨骨龄的> P₇₅点和RUS (13 骨) 骨龄的> P₉₀点Youden 指数最大,分别为0.765 和0.752 ;似然比(LR) 的取值范围为(0 , ∞) , +LR 越大,检查方法诊断疾病的能力越强, - LR 越小,检查方法排除疾病的能力越好^[5] 。由表4 可见, +LR 最大的是20 骨骨龄的> P₉₀点(20.7) , - LR 最小的是20 骨骨龄的> P₇₅点(0.02) 。因此,要由此决定哪一种骨龄系统的哪一个工作点作为正常值临界点,去判断是否为性早熟仍有困难。

为了更全面地评价几种检查方法的诊断价值,考察每种检查方法各个诊断界值,须引入ROC 曲线。ROC 曲线分析于上世纪50 年代起源于统计决策理论,后来应用于雷达信号接受能力的评价,Lusted LB于1960 年首先将其应用于医学诊断。ROC 分析的本质就是动态分析,可以比较几个不同的诊断性试验在多个诊断界值条件下,直观地显示与其相对应的敏感度和特异度的差异^[6,10,16] 。ROC 曲线分析应用于医学影像研究已经超过20 年,被广泛地应用于临床科研中,是国际公认的比较和评价两种或两种以上影像诊断技术效能差异的客观标准^[17,18] 。1988 年Swets^[6]提出ROC 曲线下面积与诊断性试验的价值的关系是:当Az = 0.5 时,诊断性试验没有诊断价值;若Az 为0.5～0.7 ,诊断性试验诊断价值较低;若Az为0.7～0.9 ,诊断价值为中等;当Az > 0.9 时,诊断价值较高。最理想的ROC 曲线下面积是1.0 ,此时诊断性试验的敏感度和特异度都是100 %,相当于“金标准”。

由此可见,本研究用腕骨(7 骨) 骨龄诊断性早熟有中度准确性;而20 骨骨龄和RUS (13 骨) 骨龄曲线下面积均大于0.9 ,且95 %CI 的最低值也大于0.9 ,提示用20 骨骨龄和RUS (13 骨) 骨龄诊断性早熟有高度准确性。因此建议用骨龄诊断性早熟时,选用20 骨骨龄和RUS (13 骨) 骨龄,最好不用腕骨(7 骨)骨龄。

20 骨骨龄曲线下面积最大,从表4 中可见> P₉₀工作点阳性似然比最大( 20.7 ) , 特异度最高(96.4 %) ,敏感度较低(74.6 %) ,误诊率最低(3.6 %),Youden 指数为0.71 ; 尽管该工作点漏诊率最高(25.4 %) ,但误诊的可能性最低,从表1 中可知漏诊和误诊的总例数(c + b) 为17 例。而该曲线> P₇₅工作点敏感度最高为98.2 %,特异度为78.3 %,该工作点Youden 指数最高(0.765) ,阳性似然比最低(4.53) ,虽然误诊率较高(21.7 %) ,但漏诊率最低(1.8 %) ,漏诊和误诊的总例数(c + b) 为19 例;在临床实际工作中,有时可以为了最大程度地避免漏诊所造成的危害,尤其是在性早熟发病的早期,可以建议对20 骨骨龄在P₇₅～P₉₀之间的患儿密切追踪、随访复查或进行进一步检查,以早期排查性早熟,尽可能防止漏诊对患儿及其家长带来的痛苦。

20 骨骨龄和RUS (13 骨) 骨龄两条ROC 曲线中最靠近左上角的工作点是RUS (13 骨) 骨龄系统的>P₉₀点,该点敏感度为83.6 %,特异度为91.6 %,阳性似然比为9.95 , Youden 指数为0.752 ,从表4 可见其漏诊率(16.4 %) 和误诊率(8.4 %) 均较低,从表1 中得知漏诊和误诊的总例数(c + b) 最少,为16 例;因此建议确定该工作点作为骨龄诊断性早熟的正常值临界点。在临床应用中,凡是RUS (13 骨) 骨龄大于P₉₀者,即可考虑诊断为性早熟。

综上所述,性早熟的早期诊断、早期治疗将有效地抑制性早熟症候群,抑制第二性征和月经初潮,减缓骨骼成熟速度,推迟骨骺闭合时间,改善其成年身高,并保护生育功能,同时减轻患儿及其家长的心理负担。骨龄测定简单方便、快捷准确,可以在GnRH刺激试验结果之前提出诊断,并为进一步检查提出建议;同时定期复查骨龄,了解骨骼成熟速度对于性早熟治疗效果的评价也有重要意义。通过诊断性试验研究和ROC 分析,确定应用“RUS (13 骨) 骨龄大于P₉₀”工作点作为诊断性早熟的正常值临界点,该点敏感度和特异度都比较高,而漏诊和误诊例数之和最低。“20 骨骨龄大于P₇₅”工作点误诊率偏高,但漏诊率最低,可用于对早期性早熟患儿的筛查。

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(本文编辑:杜亮)

(英文审校:Phil Wiffen)