华中科技大学同济医学院附属同济医院儿科(湖北武汉430030) 罗小平王慕逖

人类生殖系统的发育和功能维持受下丘脑- 垂体- 性腺轴(HPGA) 的控制。下丘脑以间歇性脉冲形式分泌促性腺激素释放激素(GnRH),作用于靶细胞膜上的受体, 刺激垂体前叶分泌促性腺激素(Gn),即促黄体激素(LH)和促滤泡生成素(FSH),促进卵巢或睾丸的发育并分泌雌二醇(E₂)或睾酮。青春期前儿童下丘脑分泌的GnRH 量甚少, 垂体-性腺轴功能处于甚低水平;至10岁左右,GnRH的分泌脉冲和分泌峰值在睡眠时逐渐增加,LH和FSH分泌的脉冲峰值亦开始在夜间增高, 后渐不随睡眠时间更迭并持续增高。此期下丘脑对GnRH分泌的抑制状态解除, 下丘脑和垂体对性激素负反馈的敏感阈逐步上调,且垂体分泌Gn的细胞和性腺靶组织对GnRH和Gn(尤其是LH)的敏感性增高,诸多因素共同作用导致性腺进一步发育, 性激素水平亦相应增高,致使性器官发育和性征呈现。HPGA功能发动的迟早与种族、营养代谢、心理状态和疾病等多种因素有关^[1]。

一、关于性早熟的定义和分类经典的Wilkins《儿童和青春期内分泌疾病的诊断与治疗》教科书(第4版)将性早熟(sexual precocity) 定义为女孩在8 岁、男孩9岁以前呈现第二性征^[1]。该标准是源于60年代末Marshall和Tanner 对英国白人进行的小样本研究^{[2 ,3 ]}。Herman-Giddens 等^[4]于1997年完成了一项美国儿科学会组织的大样本研究(17077名3 岁～12岁女孩),结果发现在白人和非洲裔女孩中乳房发育达Tanner 2 期年龄分别为(9. 96 ±1.82)岁和(8.87±1.93)岁,阴毛2期年龄分别为(10.51±1.67)岁和(8.78±2.0)岁,较既往资料报道明显提前;而初潮出现时间在白人和非洲裔人中平均年龄分别为12.88岁和12.16 岁,在近50年来变化不大,支持以往认为青春发育愈早则持续时间愈长的观点。在该研究基础上, Lawson Wilkins 儿科内分泌学会对现有资料进行了系统性评估, 认为现行按8 岁前乳房发育诊断女孩性早熟的标准已经过时; 乳房及阴毛发育达2 期在白人和非洲裔女孩中分别较以往提前了1和2年;女孩在7岁(白人)或6 岁(非洲裔) 前出现乳房发育和(或) 阴毛发育者需进行进一步检查;男孩性早熟现行诊断标准暂不变^[5]。需要注意的是该项研究并未包括内分泌实验检查或随访资料。其他国家或人种尚无新近相关资料, 故有必要积极开展相应的研究。处于年龄界限边缘的早期性发育常被称为所谓非进行或缓慢进展性性早熟,亦可能仅为正常变异^[6,7]。

性早熟按HPGA 功能是否提前发动分为中枢性(CPP ,或GnRH 依赖性、真性、完全性) 和外周性(PPP,或非GnRH依赖性、假性)。不完全性性早熟(或部分性、变异型青春发育)为中枢性性早熟的变异, 包括单纯性乳房早发育(premature thelarche)、单纯性阴毛早现(premature pubarche) 和单纯性早初潮(premature menarche)。性早熟性征与真实性别一致者称为同性性早熟(isosexual precocity),否则为异性(或矛盾性) 性早熟(heterosexual precocity)^[1,8～10]。

二、关于性早熟的病因和发病机制性早熟的病因随性别不同而异, CPP 中女性患儿约80%～90%为特发性(或体质性),而男性仅约40%。器质性CPP常与中枢神经系统炎症、畸形、创伤、肿瘤以及化疗和放疗等有关。下丘脑异构瘤含有异位GnRH 神经元, 可呈脉冲释放GnRH,是导致器质性CPP的主要病因。部分异构瘤虽不含GnRH神经元,但可产生大量转移生长因子α, 其在啮齿类和其他哺乳动物中是促进GnRH 分泌的神经胶质信号^[1,9,10]。Chalumeau等^[11] 最近提出女孩<6岁确诊为性早熟、未出现阴毛和E2水平高于110pmol/L3者为中枢神经系统器质性病变的高危指标;对于年龄<6岁,E2水平高于45pmol/L的患儿均需进行颅脑影像学检查(敏感性和特异性分别为100%和56%)。

新近研究表明,瘦素(leptin)可触发GnRH的脉冲分泌,leptin为啮齿动物维持HPGA正常功能所必需。血浆leptin 水平与处于活动或GnRH 类似物抑制状态的垂体卵巢系统均不相关, 而仅与体块指数相关。曾有1 例先天性leptin 缺乏的青春前期肥胖患儿, 在应用重组leptin 治疗后出现早期性发育。Leptin 在CPP 发病中的作用尚不清楚^[9,12,13]。

环境因素包括食品中雌激素样物质在CPP发病中的作用可能被低估。国外近年来观察到从发展中国家移民或领养的女孩中,CPP发生率明显增高,患者血清p, p’-DDE (有机氯杀虫剂DDT残留产物,具雌激素活性) 水平显著高于本地女孩^[14]。

PPP 是由于下丘脑GnRH 和垂体促性腺激素以外的激素刺激引起的性早熟,包括促性腺激素(分泌LH或hCG的肿瘤)或性激素(先天性肾上腺皮质增生症、肾上腺或性腺肿瘤) 异常分泌, 或影响性激素产生的基因突变所致^[1,9]。

GnRH、L H 和FSH 的受体属于G 蛋白家族,其基因分别定位于染色体4q13. 1、2p 21 和2q21,基因突变可导致遗传性受体功能异常。GnRH 受体缺陷引起低促性腺激素性性腺功能减退症, 男性表现为性腺功能减退和小睾症, 女性表现为原发性闭经和乳房不发育。目前尚未发现GnRH 受体功能增强的突变。L H 受体功能增强导致男性家族性非促性腺激素依赖性性早熟为常染色体显性遗传疾病,最常见的变异部位为LH受体转膜蛋白第6区,约90%为Asp578Gly突变。患者多在1岁～4岁时呈现性征发育, 睾酮水平增高而促性腺激素水平降低。有此突变的女孩无性早熟表现, 可能是因为卵泡的生长和成熟需同时有LH和FSH 刺激。新近发现一种体细胞L H 受体基因突变(Asp 578His) , 可能为男性Leydig 睾丸间质细胞腺瘤伴性早熟的原因^[15]。促性腺激素受体突变在女性主要引起原发性闭经,而在男性主要导致Leydig 细胞不发育或发育不全(LH受体) ,或不同程度的精子形成障碍(FSH受体)。主要见于女孩McCune-Albright 综合征表现为皮肤咖啡样色素斑、多发性骨纤维发育不良和GnRH 非依赖性性早熟, 是由于体细胞Gsα蛋白亚基突变(Arg201Cys 或Arg201His) 所致, Gsα突变在不同组织的嵌合分布导致各种独特的皮肤、骨骼表现和内分泌异常^[9,16,17]。

三、关于性早熟的诊断性早熟的诊断包括3个步骤,首先要确定性激素活性是否增加;其次是判断性早熟属于中枢性或外周性;第三是寻找病因^[8,9]。

传统方法检查E₂ 水平对性早熟诊断意义不大,应用超敏感的重组细胞生物法测定提示单纯性乳房早发育女孩E₂ 平均水平高于正常青春前期女孩,但低于CPP 患者。CPP 女孩E₂水平亦可正常,故其在实际诊断中价值有限。睾酮水平为Leydig 睾丸间质细胞活性增高的指标, 应清晨取血测定。CPP 男孩睾酮水平应在青春期范围内^[8,9,18]。

促性腺激素脉冲分泌增加以及GnRH 刺激后LH和FSH峰值增高,反映青春期发动时HPGA 功能增加,但由于儿童青春发育前期和青春期之间激素的基础和刺激后水平均有重叠,加之各检测方法敏感性不一,使结果分析十分困难。LH基值水平低于检测限或LH/ FSH比值小于1时通常提示为青春前期水平;LH水平超过青春前期范围且高于FSH值时大多可诊断为CPP , 约50%CPP病例属此范畴。GnRH刺激试验(2.5μg/kg或100μg/m² ,静脉用药) 仍是判断CPP 的“金”标准,用药后20分钟～40分钟检测FSH水平高于LH,且LH值较低( <10IU/L,传统放免法) 提示为青春前期;LH水平超过青春前期上限且与FSH比值大于1时,可判断为青春期反应,并诊断CPP。以LH峰值>15 IU/L(女)或>25IU/L(男);或LH/FSH峰值比大于0.66为判断GnRH试验标准,敏感性和特异性分别为96 %和100 % ,无假阳性^[1,18～20]。Eckert等^[21]报道采用GnRH100μg皮下注射,40分钟后单次采血测定L H水平(放免法),结果与传统静脉用药刺激试验无明显差别,可有效诊断CPP,故目前认为一般没有必要进行多次采血检测。

单纯乳房早发育或单纯阴毛早现(肾上腺功能早现) 可先于其他性征相当长时间。仔细观察乳房大小、色素沉着及测量睾丸容积十分重要。男孩出现第二性征伴小睾丸或睾丸容积不对称增大提示PPP , 对称性睾丸容积增大常提示CPP 或家族性PPP ,超声检查对睾丸肿瘤诊断很有意义。女孩盆腔超声检查可了解卵巢和子宫大小及发育状态, 一般认为卵巢外观影像较其大小在PPP 鉴别诊断中更有价值。子宫长度或容积增大, 或子宫内膜中线回声为最重要指征, 部分作者发现子宫容积(>1.8mL) 对鉴别诊断CPP 和单纯性乳房早发育( IPT) 的特异性和敏感性为100 % ,亦有作者认为二者之间甚或与正常发育女孩有相当程度表现重叠,故对超声检查结果解释应慎重。部分IPT 女孩早期乳房发育可消退, 但4 %～ 18 %随后仍出现CPP^[8,9,22,23]。

性早熟常伴有生长加速, 骨龄超前和骨密度(BMD) 增加,但均需长时间观察且变异较大。如骨龄成熟速率超过同期生长速率,将影响最终身高,应综合评价靶身高(target height , TH ,由父母平均身高结合成年男女性身高差异校正估算) 、预测身高(p redicted adult height , PAH , 按Bayley & Pinneau 标准根据同期身高和骨龄测定计算) 和青春发育速率^[7～9]。

四、关于性早熟的治疗CPP的治疗目标为控制和减缓性成熟程度和速率,改善最终成年身高,以及预防与性发育有关的精神社会问题。患者性发育、体格生长和骨龄均超前为治疗指征, Kreiter等^[24] 提出仅需治疗PAH 显著低于TH(>5cm)的患者。非进行性CPP(非持续性、缓慢进展性)如单纯性乳房早发育儿童如无不成比例生长,生长潜能不至降低,通常不需要治疗^[6]。尚无资料显示CPP患者伴有明显精神社会问题, 亦无确实资料表明单纯CPP 时因生理改变而导致心理问题,单纯性激素水平变化不会导致青春期性行为, 但患儿性生理与心理发育成熟不成比例可致使受性虐待的危险性增高^[8～10]。

GnRH 类似物(或激动剂,GnRHa)是目前治疗特发性CPP 首选药物,其缓释型制剂主要有达必佳(Decapeptyl;又称Triptorelin,曲普瑞林)、达菲林(Dip herelin)和抑那通( Enantone , 又称Leup rorelin,亮丙瑞林),前两者为天然GnRH十肽的第6位氨基酸L-甘氨酸被D-色氨酸替代, 后者则被D - 亮氨酸替代。注射GnRHa 在体内半衰期为天然GnRH 的3倍～10倍,垂体在外源性GnRHa的持续非脉冲刺激下产生受体下降调节,LH和FSH在短暂释放增加后分泌受到抑制,且受体后的负反馈机制的激活通路被阻断,从而抑制HPGA功能。LH和FSH降至青春前期水平或以下,可使导致性发育、生长加速和骨龄超前的刺激因素得以解除。预测身高与靶身高的差异为考虑治疗的重要指标,应早期和长疗程治疗以取得最佳效果^[25]。GnRHa治疗同样可显著改善CPP男孩的最终身高^[26]。在北美、欧洲和中国目前采取的GnRHa 治疗方案是完全抑制促性腺激素的分泌, 以在治疗期间促性腺激素对GnRH 刺激试验无明显反应为有效标准(LH峰值<2IU/L)^[8]。Lawson等^[27]提出皮下注射GnRH 后40 分钟单次采血测定即可准确反映LH受抑情况。日本采用较低剂量的GnRHa (不完全抑制) ,试图降低促性腺激素分泌以避免性发育进展和骨龄超前, 同时防止出现促性腺激素过低和生长速率过度减慢^[28]。完全抑制的潜在风险包括由于去除了性激素对GH 分泌的刺激作用而引起的生长速率减慢, 以及过度低促性腺激素状态。生长速率显著减慢主要见于骨龄明显超前的患者。不完全性抑制可能会伴有间歇性促性腺激素释放而刺激性发育。两种方案的比较尚需更多资料。

Salerno等^[29]比较了CPP患者第一次肌注GnRHa (曲普瑞林)后与同一病人进行常规GnRH 刺激诊断试验的结果,发现肌注GnRHa 12 小时后LH、FSH和E₂水平显著高于GnRH刺激试验结果, 以E₂ 最为明显。治疗过程中如肌注GnRHa 12小时后E₂水平仍显著增高,则提示垂体性腺轴功能抑制不完全。Filicori等^[30] 观察了皮下注射长效GnRHa (曲普瑞林) 对女性生殖内分泌轴的抑制作用, 发现皮下注射较肌肉注射有更为持久的血药浓度和更长时间的疗效, 从而延长给药间期。对儿童CPP患者GnRHa 治疗有必要进行较大样本观察,以比较不同剂型和给药途径的临床效果。

由于相当一部分CPP患者采用GnRHa治疗后最终身高仍低于其靶身高, 可能与治疗过程中生长激素(GH)和胰岛素样生长因子-I(IGF-I)水平降低有关。近年已开始观察GnRHa 与GH 合用的疗效,现有资料表明,两者合用较单用GnRHa 可显著改善患者成年身高, 尤其对于GnRHa 治疗时出现生长速率明显减慢使其预测成年身高低于第3百分位数者,更应考虑合用GH^[9,10,31,32]。

正在研究开发的GnRHa受体拮抗剂可竞争性地与GnRH受体(GnRH-r)结合,从而直接迅速地可逆性抑制促性腺激素分泌而不会刺激其短暂释放, 同时避免了相应的副作用。目前临床上主要应用于体外受精技术和前列腺癌的激素治疗。动物实验已显示出GnRH 受体拮抗剂对性早熟的治疗作用, GnRHa 的适应症均有望成为GnRH 受体拮抗剂的适应症^[33]。

对于PPP , 常可能针对其病因进行治疗, 如绒毛膜促性腺激素分泌性肿瘤、先天性肾上腺皮质增生症、甲状腺功能减低症、环境雌激素暴露等。螺旋内酯和睾内酯及GnRHa 合用, 可使家族性非促性腺激素依赖性性早熟患者生长速率和骨成熟正常,并改善最终身高。酮康唑亦有一定疗效。有报道睾内酯和他莫昔芬对McCune-Albright 综合征治疗有效^[9,34,35]。

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